Estudio de la variación genética a nivel de genoma completo para la susceptibilidad y la gravedad de COVID-19 en la población chilena

Resumen de Proyecto

El  50% de las diferencias en los síntomas y gravedad de la enfermedad COVID-19 estaría asociado a variación genética. Se han informado diferencias en las frecuencias alélicas de genes que median la infección y evolución clínica de la enfermedad entre poblaciones de todo el mundo. De norte a sur, la población chilena es heterogénea en su ancestría. Hipotetizamos que esta variación podría tener efectos sobre los procesos biológicos subyacentes a la sintomatología y evolución clínica asociados con infección por Sars-Cov-2. Proponemos un mapeo genómico de la variación genética asociada con la susceptibilidad y gravedad de COVID-19. Los casos positivos del país serán invitados a participar a través de los centros de referencia y mediante anuncios públicos y se capturará electrónicamente su consentimiento informado e información clínica. Un centro con laboratorio SLB-2 por macrozona estará a cargo de la recepción de muestras y extracción de ADN humano, que será genotipado por microarreglos (N=4000). La base de datos generada tendrá alcance nacional y será pública para datos agregados. El proyecto es parte de la iniciativa internacional para el estudio COVID-19 Host Genetics (covid19hg.org). Los resultados permitirán estratificar la población por riesgo e identificar potenciales objetivos terapéuticos.

Objetivos

Objetivo general: Identificar y mapear la variación genética asociada con la susceptibilidad de presentar síntomas de la enfermedad COVID-19 y con su gravedad.

Objetivo específico 1: Reclutar 5000 casos de la enfermedad COVID-19, distribuidos en las cinco macrozonas de Chile (extremo norte, norte, centro, sur y austral).

Objetivo específico 2: Caracterizar la variación fenotípica relativa a la diversidad de síntomas y severidad de la enfermedad presentados por los casos de COVID-19 en relación a factores de riesgo no genéticos y carga viral.

Objetivo específico 3: Genotipificar los genomas de 4000 casos de enfermedad COVID-19 y asociar su ancestría con la variación fenotípica de severidad de la enfermedad.

Objetivo específico 4: Identificar variantes genéticas predictivas de la variación fenotípica y del grado de severidad cursado mediante estudios de asociación.

Problema a abordar

Se ha reportado una variabilidad en la manifestación de fenotipos sintomatológicos de severidad por COVID-19 a nivel mundial. COVID-19 cursa en el 80% de los casos de forma leve o moderada, el 15% requiere ingreso hospitalario, el 5% cuidados intensivos y el 4% fallece [1–3]. Sin embargo, esta distribución, así como la sintomatología, varía significativamente entre países. El 50% de las diferencias en los síntomas de COVID-19 estaría asociado a variación genética [4], informándose diferencias en las frecuencias alélicas de genes que median la infección viral entre poblaciones de todo el mundo [5]. De norte a sur, la población chilena es heterogénea en términos de su composición genética, debido a las diferencias en sus componentes ancestrales y a las recientes inmigraciones desde otras regiones de América Latina [6,7]. Problema a abordar: diferentes segmentos de la población pueden tener mayor o menor riesgo de presentar las formas graves de la enfermedad, así como de ser infectados por Sars-Cov-2. Hipótesis: Existe una variación genética subyacente a las diferencias en la susceptibilidad y en las manifestaciones fenotípicas de COVID-19. Esta variación estaría asociada a componentes ancestrales en los genomas chilenos y puede detectarse a través de un estudio de genoma completo.

Investigadores Ricardo Verdugo, PhD, Director, Universidad de Chile Andrea Silva, PhD, Directora Alterna, Universidad Austral de  Chile Yolanda Espinosa, PhD, Universidad de Magallanes Carola Otth, PhD, Universidad Austral de  Chile Virginia Monardes, Hospital del Salvador Cristina Dorador, PhD, Universidad de Antofagasta Mararena Fuentes, PhD, Universidad de Tarapacá César Echeverría, PhD, Universidad de Atacama Alicia Colombo, PhD, Universidad de Chile.

Financiamiento

Proyecto financiado por ANID Grant COVID19-0961, The Broad Institute y FIMM.

Referencias

1. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Case fatality rate of COVID-19 (%) (Only observations with ≥100 cases). Available: https://ourworldindata.org/mortality-risk-covid#the-case-fatality-rate
2. European Center for Disease Control and Prevention. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic: increased transmission in the EU/EEA and the UK – seventh update. 2020. Available: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-seventh-update-Outbreak-of-coronavirus-disease-COVID-19.pdf
3. World health Organization. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). 2020. Available: https://www.who.int/docs/defaultsource/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf
4. Williams FM, Freydin M, Mangino M, Couvreur S, Visconti A, Bowyer RC, et al. Self-reported symptoms of covid-19 including symptoms most predictive of SARS-CoV-2 infection, are heritable. medRxiv. 2020; 2020.04.22.20072124. doi:10.1101/2020.04.22.20072124
5. Cao Y, Li L, Feng Z, Wan S, Huang P, Sun X, et al. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov. 2020;6: 1–4. doi:10.1038/s41421-020-0147-1
6. Eyheramendy S, Martinez FI, Manevy F, Vial C, Repetto GM. Genetic structure characterization of Chileans reflects historical immigration patterns. Nat Commun. 2015;6: 6472. doi:10.1038/ncomms7472
7. Verdugo RA, Di Genova A, Herrera L, Moraga M, Acuña M, Berríos S, et al. Development of a small panel of SNPs to infer ancestry in Chileans that distinguishes Aymara and Mapuche components. Biol Res. 2020;53: 15. doi:10.1186/s40659-020-00284-5